普朗醫(yī)療器械公司1月19日訊  病毒性肝炎是世界范圍內肝臟疾病最常見的。全球慢性HBV感染者約3.5億~4億人。丙肝是世界范圍內的傳染性疾病,HCV感染約80%以上的急性病例轉變?yōu)槁猿掷m(xù)感染,且易發(fā)展至肝硬化,甚至肝癌。專家學者針對這一嚴峻問題，通過全自動生化分析儀對乙肝，丙肝患者檢測發(fā)現細胞免疫對肝炎有的至關重要的關系。

　　細胞免疫,包括固有免疫和特異性細胞免疫,在抗HCV和HBV感染過程中起主要作用,其中涉及到的細胞包括自然殺傷細胞(NK細胞)、抗原提呈細胞(APC)、T淋巴細胞等。HBV或HCV感染人體后,機體的免疫反應決定疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉歸,也與抗病毒治療的應答密切相關。已經證實,細胞免疫功能異常是造成病毒持續(xù)感染的主要原因之一。

　　在2008年港滬國際肝病會議(ILC-2008)上,細胞免疫與病毒性肝炎的關系再次成為論壇的一大熱點,共有30余篇相關論文以大會報告、論壇講演、壁報展示等形式發(fā)表。這次大會在細胞免疫方面的討論重點集中在調節(jié)性T細胞(Treg)、輔助性T細胞(Th)、樹突狀細胞(DC)以及細胞毒性T細胞(CTL)的作用方面。
  
 　　樹突狀細胞:以“守”為主

　　DC是目前已知體內最有效的專職性APC,具有強大的免疫應答能力,能激活初始型T細胞,誘導一系列免疫反應,清除病原體,并活化體液免疫應答,與NK細胞共同作用促進機體的免疫應答,處于免疫應答的中心環(huán)節(jié)。

　　CHB患者體內的DC功能明顯低下,抗原提呈能力不足,不能將抗原的信號提呈給機體的免疫系統(tǒng),造成HBV感染者體內缺乏有效的CTL應答,導致產生清除HBV效應失敗,從而使HBV持續(xù)感染。DC功能低下一方面可導致其遞呈抗原的功能明顯下降,不能有效地激活T細胞,使T細胞處于無功能狀態(tài),機體對HBV免疫耐受;另一方面還可使DC分泌白介素(IL)-12的能力受到顯著抑制。

　　近年來,國內學者的研究顯示CHB患者的外周血DC免疫功能低下,與IL-12分泌減少密切相關,IL-12分泌減少,導致干擾素(IFN) γ誘導缺乏,不能產生有效的Th1反應,這是造成HBV感染難以清除的重要原因。

　　據不完全統(tǒng)計,ILC-2008上有關DC的報告共有12篇,主要論述內容包括髓樣樹突狀細胞(mDC)、漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)、DC細胞的表型及功能等。

　　謝青等的研究顯示,CHB患者外周血CD11c+ mDC分泌IL-12的能力降低,mDC中維甲酸誘導的Ⅰ型基因(RIG-I)、Toll樣受體3(TLR3)信號通路存在缺陷,導致在受水皰性口炎病毒(VSV)、聚肌胞苷酸[poly(I:C)]刺激時產生IFN α的能力較健康對照者降低,這可能與HBV持續(xù)感染,產生免疫耐受有關。

　　李駿(音譯)等獲得CHB外周血單核細胞后,經粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-4誘導的第5天轉染HBV核心基因,進行自體混合淋巴細胞反應,檢測上清中IFN-γ水平,并檢測混合細胞對HepG2.2.15(一種肝癌細胞株)的細胞毒作用,發(fā)現轉染后的DC能提高淋巴細胞產生IFN-γ的能力和對HepG2.2.15的細胞毒作用。

　　賈宏宇(音譯)等報告,用乙肝病毒核心抗原(HBcAg)和IL-18重組腺病毒轉染DC后能夠誘發(fā)強烈的HBcAg特異性CTL反應,并降低HBV轉基因鼠血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBV DNA水平。日本學者報告,將負載HBsAg的DC疫苗應用于Ⅰ期臨床試驗,獲得肯定結果,可見DC疫苗用于治療CHB有良好的應用前景。

    細胞毒性T細胞和NK細胞:聯手“攻擊”

　　CTL是CD8+T細胞,能夠直接識別那些位于被感染細胞表面與組織相容性復合體Ⅰ類分子結合的病毒抗原,通過攻擊靶細胞而清除病毒,釋放穿孔素和顆粒酶,作用于被病毒感染的細胞。顆粒酶和穿孔素的協同作用促進被感染細胞死亡。

　　NK細胞是最主要的固有免疫的抗病毒效應細胞群,它們無須抗原預先致敏,就可以殺傷病毒感染的靶細胞,主要通過釋放穿孔素、顆粒酶、表達Fas配體(FasL)和分泌腫瘤壞死因子(TNF)α產生細胞殺傷作用。

　　李駿等采用酶聯免疫斑點方法發(fā)現HBV特異性CTL在急性乙肝中明顯增高,而在慢性乙肝中檢測不到,說明CTL在乙肝慢性化中起一定作用。美國學者在報告中指出,NK細胞在丙型肝炎免疫中起重要作用,NK細胞活化能夠清除病毒,但釋放細胞因子能夠促進肝纖維化的發(fā)展,NK細胞活性受肝細胞人類白細胞抗原Ⅰ類分子的調節(jié),具有KIR2DL3/2DL3:HLA-C1C1基因型的患者NK細胞活性更高,更容易發(fā)展為肝硬化。

    調節(jié)性T細胞:平衡于“攻守”之間

　　Treg是一群具有免疫調節(jié)(或免疫抑制)作用的T細胞群。機體針對致病抗原引發(fā)的細胞免疫性反應,既是導致肝細胞受損引起臨床發(fā)病的主要原因,也是清除致病抗原的重要手段。作為一種免疫抑制性調節(jié)細胞,CD4+CD25+ Treg為我們研究慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎及其他一些疾病發(fā)病機制提供了新的方向,如CD4+CD25+Treg細胞可以控制肝臟炎癥的發(fā)生及避免肝細胞受到免疫攻擊。

　　周慧娟(音譯)等研究了Foxp3+Treg與肝臟炎癥的關系,在Foxp3+Treg聚集的門管區(qū),炎癥損傷明顯低于實質區(qū),且Foxp3+Treg的濃度和患者的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平相關,這說明Foxp3+Treg在肝細胞損傷中起重要作用。

　　孫文(音譯)等報告,CHB患者的CD4+CD25+Treg濃度明顯高于健康者和急性乙肝患者,但和慢性HBV攜帶者沒有區(qū)別。與前不同的是香港學者在報告中指出,免疫清除期乙肝患者外周血中的Treg濃度要明顯高于免疫耐受期患者,并且和血清ALT水平存在相關關系。

    ■結語

　　總之,慢性病毒性肝炎是一個由多種免疫細胞和細胞因子參與的復雜過程,各種免疫細胞之間相互影響、相互調節(jié)、相互制約。正常的細胞免疫能夠及時清除病毒感染保護機體,但在機體內外壓力選擇下病毒不斷進化,發(fā)展至多種途徑抑制機體的細胞免疫,導致慢性感染,例如HBV感染中病毒通過抑制DC細胞功能,抑制了HBV特異性的天然免疫和獲得性免疫,使得機體不能及時清除病毒。

　　在機體和病毒的不斷斗爭中,在殺滅病毒的同時也造成了機體的損傷,CTL在肝內發(fā)揮作用,釋放各種細胞因子,在殺傷病毒感染細胞的同時也造成肝臟炎癥,并且可能是纖維化和肝硬化的誘因。細胞免疫在病毒性肝炎中的作用的研究不斷發(fā)展,不但豐富了基礎研究,也能指導臨床治療,而且有一些研究成果已經在逐步應用于臨床,但仍有很多機制還不明確,有待我們進一步深入研究。